دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان
دانشکده علوم پایه- گروه زیست شناسی جانوری
پایان نامه برای دریافت درجه کارشناسی ارشد(M.Sc)
گرایش فیزیولوژی جانوری
عنوان
اثر استرس در دوران های مختلف زندگی در موش صحرایی مادر بر ابتلای به ابتلای به صرع در نوزادان در مدل کیندلینگ شیمیایی با پنتیلن تترازول
استاد راهنما:
دکتر محمود اله دادی سلمانی
استاد مشاور:
دکتر هومن شجیعی
توسط:
پیمان پژند
بهمن 1390
تقدیم به
خداوند متعال که همیشه با من بوده است و پیشگاه امام زمان (عج ا…)
پدر و مادر دلسوز و فداکارم که مهرشان قرار وجودم است،آنانکه عاشقانه سوختند تا روشنگر راه و گرمابخش وجودم باشند.در برابر وجود گرامیشان زانوی ادب بر زمین می نهم و با دلی مملو از عشق و محبت بر دستانشان بوسه می زنم.
همسر مهربانم که آسایش من، آرامش اوست و در سایه همکاری و همدلی او به این منظور نائل شدم و سپاس من قطره ای ناچیز است در مقابل عظمت دریای بیکران پاکی و خوبی هایش
پسران دلبندم امیر رضا و پوریا که هنوز در ابتدای مسیر پر پیچ و خم کسب علم و دانش اند و امیدوارم راه متعالی این طریق را بدرستی بپیمایند.
سپاسگزاری
اینک که به لطف پروردگار عالم پایان نامه خود را به پایان رسانده ام، برخود لازم می دانم از همه آنان که در پیچ و خم تحصیل صادقانه هدایتم نمودند ،تشکر کنم.باشد که این بضاعت اندک،شایسته منزلت والای آن بزرگواران باشد.
در ابتدا خالصانه ترین و صمیمانه ترین مراتب سپاس و قدر دانی خود را خدمت استاد راهنمای عزیز و ارجمندم جناب آقای دکتر محمود اله دادی سلمانی تقدیم می نمایم.ایشان با قبول زحمات فراوان و با رهنمود های ارزنده، راه دستیابی به اهداف پژوهش را برمن هموار ساختند و وجودسرشار از مهرشان همیشه مایه دلگرمی من بوده است و همچنین با کمال تواضع و گشاده رویی همیشه و همه وقت پاسخ گوی مشکلات علمی و تکنیکی اینجانب بودند.همچنین سپاس خود را به دوست و استاد مشاورم جناب دکتر هومن شجیعی تقدیم می دارم که با پیگیری به موقع از طرف ایشان، توانستم این مهم را به پایان برسانم و نیز قدر دانی می کنم از استاد بزرگوارجناب دکتر غلامحسن واعظی که زحمت داوری این پایان نامه را پذیرفتند و بدینوسیله محبت های بسیار زیاد و مشاوره های علمی وتکنیکی دوستان بزرگوارم سرکار خانم محبوبه ترابی و آقای حسن عبیری را ارج می نهم .
فهرست مطالب
فهرست مطالب
فهرست اشکال
فهرست جدول ها و نمودار ها

عنوان صفحهفصل اول – مقدمه و مروری بر تحقیقات گذشته1-1 صرع…………………………………………………………………………………………………………………………………..1 1-1-1 تاریخچه صرع…………………………………………………………………………………………………………….1 1-1-2 تعریف صرع………………………………………………………………………………………………………………21-1-3 اپیدمولوژی صرع…………………………………………………………………………………………………………3 1-1-4 اتیولوژی صرع…………………………………………………………………………………………………………….3 1-1-4-1 علل قبل از زایمان…………………………………………………………………………………………………3 1-1-4-2 ضربه های مغزی………………………………………………………………………………………………….4 1-1-4-3 علل عفونی و بیماریها…………………………………………………………………………………………….4 1-1-4-4 علل متابولیکی……………………………………………………………………………………………………..4 1-1-4-5 سکته های مغزی…………………………………………………………………………………………………5 1-1-4-6 صرع و ژنتیک…………………………………………………………………………………………………….5 1-1-5 تشخیص بیماری……………………………………………………………………………………………………………5 1-1-6 درمان صرع………………………………………………………………………………………………………………….7 1-1-7 فیزیوپاتولوژی صرع……………………………………………………………………………………………………….9 1-1-8 طبقه بندی صرع……………………………………………………………………………………………………………12 1-1-8-1 اجزاء تشنج…………………………………………………………………………………………………………12 1-1-8-2 طبقه بندی بین المللی صرع……………………………………………………………………………………..12 1-1-8-2-1 تشنج های موضعی……………………………………………………………………………………..12 1-1-8-2-2 تشنج های عمومی………………………………………………………………………………………13 1-1-9 صرع لوب گیجگاهی………………………………………………………………………………………………………16 1-1-10 نقش نئوکورتکس در مکانیسم صرع زایی……………………………………………………………………………..16 1-1-11 نقش صرع زایی نواحی لیمبیک…………………………………………………………………………………………181-2 مدل های ایجاد صرع تجربی در حیوانات………………………………………………………………………………………..20 1-2-1 کیندلینگ…………………………………………………………………………………………………………………….21 1-2-2 کیندلینگ شیمیایی…………………………………………………………………………………………………………21 1-2-3 انواع کیندلینگ شیمیایی…………………………………………………………………………………………………..22 1-2-3 -1 تزریق درون بطنی مواد تشنج زا………………………………………………………………………………….22 1-2-3 -2 تزریق سیستمیک مواد تشنج زا…………………………………………………………………………………..221-3 استرس………………………………………………………………………………………………………………………………..23 1-3-1 مفهوم استرس………………………………………………………………………………………………………………23 1-3-2 مراحل پاسخ دهی به استرس ……………………………………………………………………………………………25 1-3-3 پیامد های استرس…………………………………………………………………………………………………………26 1-3-4 نوروآناتومی و فیزیولوژی استرس ………………………………………………………………………………………27 1-3-4-1 سیستم سمپاتیک(SAM) ………………………………………………………………………………………..28 1-3-4-2 سیستم هیپوتالاموس- هیپوفیز- آدرنال(HPA) ………………………………………………………………28 1-3-5 تجارب اولیه مطالعات حیوانی نوروبیولوژی استرس…………………………………………………………………321-4 اثرات استرس بر صرع……………………………………………………………………………………………………………….32فصل دوم – روش تحقیق و مواد341-2 نوع حیوان و نحوه تهیه: …………………………………………………………………………………………………………….352-2 شرایط نگهداری موش ها : ………………………………………………………………………………………………………..352-3 مواد و لوازم مورد نیاز : ……………………………………………………………………………………………………………35 2-3-1 مواد شیمیایی: ………………………………………………………………………………………………………………35 2-3-2 ابزار و وسایل ……………………………………………………………………………………………………………….362-4 گروه های مورد آزمایش : ………………………………………………………………………………………………………….36 2-4-1 گروه بندی ماده ها: ………………………………………………………………………………………………………37 2-4-2 گروه های ماده و گروه بندی نوزادان نر : ………………………………………………………………………………392-5 شاخص های مورد آزمایش: ……………………………………………………………………………………………………..422-6 بررسی مراحل 6 گانه رفتار تشنجی ……………………………………………………………………………………………..43فصل سوم – نتایج تحقیقات443-1 استرس جدایی از مادر، استعداد ابتلای به صرع و تشنج زایی را در فرزندان افزایش می دهد……………………………..453-2 استرس در سنین جوانی مادر، استعداد ابتلای به صرع و تشتج زایی در فرزندان کاهش می دهد. ………………………47 3-2-1 استرس قبل از بارداری مادران…………………………………………………………………………………………………………….47 3-2-2 استرس حین بارداری مادران………………………………………………………………………………………………………………47 3-2-3 استرس در بارداری دوم مادران…………………………………………………………………………………………………………..503-3: ماندگاری استرس در مادر، شدت تشنج فرزندان را پس از رسیدن به سن بلوغ افزایش می دهد……………………………51فصل چهارم – بحث و نتیجه گیری534-1 مقدمه………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..544-2 الف) استرس در سنین جوانی مادر، استعداد ابتلای به صرع و تشنج زایی در فرزندان را پس از رسیدن به بلوغ، کاهش می دهد…………………………………………………………………………………………………………………………………………………..554-3 ب) ماندگاری استرس در مادر، شدت تشنج فرزندان را پس از رسیدن به سن بلوغ افزایش می دهد. …………………….574-4 ج)استرس جدایی از مادر، استعداد ابتلای به صرع و تشنج زایی را در فرزندان افزایش می دهد……………………………..585-4 نتیجه گیری کلی………………………………………………………………………………………………………………………………………….61پیشنهادات …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………62منابع فارسی و انگلیسی……………………………………………………………………………………………………………………………………….63چکیده انگلیسی………………………………………………………………………………………………………………………………………………….72
فهرست شکل ها
عنوان صفحه1-1 امواج EEGدر حملات تشنجی………………………………………………………………………………………………………………………61-2 تخریب فیبر های رابط نیم کره های مغزی…………………………………………………………………………………………..81-3 تحریک عصب واگ……………………………………………………………………………………………………………………………………..91-4 مقایسه امواج EEGدر حالت طبیعی و تشنجات……………………………………………………………………………………………….111-5 میسر انتشار تشنج در صرع موضعی و عمومی………………………………………………………………………………………………….141-6 مراحل تونیک و کلونیک……………………………………………………………………………………………………………………………..141-7 تشنج ساده………………………………………………………………………………………………………………………………………………….151-8 طبقه بندی تشنج ها……………………………………………………………………………………………………………………………………..161-9 محور HPA………………………………………………………………………………………………………………………………………………..312-1 موش ماده و نوزادانش………………………………………………………………………………………………………………………………….362-2 شنای اجباری موش……………………………………………………………………………………………………………………………………..382-3 محدودیت حرکت موش(Restrain) ……………………………………………………………………………………………………………382-4 علامت گذاری موش ها………………………………………………………………………………………………………………………………..41 2-5 نوزادان نر ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….412-6 استرس جدایی از مادر نوزادان نر…………………………………………………………………………………………………………………..402-7 بررسی و زمانگیری مراحل تشنج……………………………………………………………………………………………………………………422-8 ثبت دقیق عمق و مراحل تشنج………………………………………………………………………………………………………………………432-9 تزریق درون صفاقی (IP) …………………………………………………………………………………………………………………………….43
فهرست نمودار ها و منحنی ها
عنوان صفحه1-1 وقایع مربوط به مواجه شدن پس از استرس…………………………………………………………………………………………………….252-1 مراحل استرس هتروژن………………………………………………………………………………………………………………………………..383-1 نتایج استرس جدایی از مادر………………………………………………………………………………………………………………………….463-2 نتایج استرس قبل از بارداری ……………………………………………………………………………………………………………………….483-3 نتایج استرس حین بارداری ………………………………………………………………………………………………………………………….493-4 نتایج استرس قبل از بارداری دوم(بین بارداری ) ……………………………………………………………………………………………..503-5 نتایج استرس در بارداری قبل………………………………………………………………………………………………………………………..52
چکیده:
استرس به عنوان یک عامل تهدید برای CNS است و بقای ارگانیسم جانوری در سازگاری و یا خروج از آن می باشد. حاضر پژوهش انجام گرفته پاسخ بالقوه فرزندان موش به استرس مادر در زمان های مختلف زندگی بوده است. مدل استرس مزمن، استرس هتروژن است که مدلی از استرس طبیعی بوده و نه روز طول کشیده است. استرس قبل از بارداری منجر به کاهش نمو کیندلینگ در فرزندان شده، در حالی که استرس حین بارداری مانع کیندلینگ در نوزادان شده است. استرس بین بارداری و استرس بارداری قبل تغییری در شدت کیندلینگ ایجاد نکرده است. این نتایج نشان داد که بارداری می تواند مانعی برای اثرات مخرب استرس باشد، هر چند، افزایش سن، این اثر حفاظتی را خنثی می نماید.
مقدمه :
1-1 صرع1
1-1-1 تاریخچه صرع
صرع يك اختلال شناخته‌شده از روزگاران قديم است و قدمت آن به عصرحجر برمي‌گردد وحملات صرع از دوران باستان انسان را آزرده و اندیشمندان را بخود واداشته است. يونانيان باستان به اين بيماري به عنوان يك بيماري مقدس نگاه مي‌كردند. آنان معتقد بودند اين تجلي يكي از خدايان است كه مي‌تواند سبب سقوط بيمار روي زمين و تكان‌هاي شديد وي شود و بعد، قبل از مرگ كامل بيمار، مجددا وي را زنده كند]5[. یونانیان در دوران بقراط از روابط میان صدمه به مغز و فعالیت های حمله ای شامل حرکات سمت مخالف بدن آگاهی داشتند، اما با وجود ارتباط مشهود بین صدمه و حملات تصور عمده بر این بود که این حملات در افراد جن زده روی می دهند]4.[ بقراط2 اولين كسي بود كه با اين نظريه مخالفت كرد. اين پزشك يوناني در حدود 2450 سال قبل معتقد بود صرع يك بيماري با منشاء اختلال مغزي است.
جالينوس3 معتقد بود كه صرع به دليل بروز لخته و آماس در عروق دست يا پا، ایجاد مي‌شود. به همين دليل، دست يا پاي بيماران را در هنگام حمله محكم مي‌بستند تا جريان خون آن قطع شود و بيمار بهبود يابد. حتي گاهي اوقات، يكي از اندام‌هاي بيمار را كه تشنج از آنجا شروع مي‌شد قطع مي‌كردند. اگر حمله تشنجي از يك اندام شروع نمي‌شد، جمجمه بيمار رامي‌شكافتند و سعي مي‌كردند تا لخته را خارج كنند[5]. تحلیل های نوین نوروبیولوژیکی بر روی صرع در دهه 1860 توسط هاگلینگز و جکسون انجام شد. جکسون دریافته بود که تشنج لزوما در بردارنده فقدان هشیاری نیست، اما می توان آن را با علایم موضعی نسبت داد که از جمله آن می توان به پرش بازو اشاره کرد. این ملاحظات از جمله اولین موارد به رسمیت شناختن آنچه امروز تشنج ناکامل است، بشمار می رود.
یکی دیگر از موارد پیشرفت در این زمینه، اولین درمان جراحی است که توسط ویکتور هورسلی اجرا شد. او در سال 1886 با بریدن کورتکس چسبیده به یک شکستگی فرورفته در جمجمه بیماری با تشنج موضعی، دستگاه حرکتی را تحت درمان قرار داده بود. با این حال درمان های نوین جراحی برای صرع به کارهای ویلدر پنفیلد و هربرت جاسپر در مونترال و اوایل دهه 1950 مربوط می شود. نوآوری های پزشکی مانند کاربرد اولیه فنوباربیتال به عنوان ضد حمله تشنجی در سال 1912 توسط هوپتمن، استفاده از الکتروآنسفالوگرافی4 توسط هانس برگر در سال 1929 و کشف فنیتوئین5 توسط هوستن مریت و و تریسی پوتنام در سال 1937، کمک های زیادی در این زمینه نمودند[4]. در اواخر دهه 1930 صرع یک بیماری جسمی قلمداد شد که آن را ناشی از تخلیه نابهنجار سلولهای عصبی می دانستند که معمولا به دنبال آسیب قسمتی از بافت مغز ایجاد می شود و فعالیتهای الکتریکی غیر عادی این بخش از مغز را نیزعلت حملات صرعی تشخیص داده بودند.[2-3-4]
1-1-2 تعریف صرع
کلمه صرع از واژه های یونانی به معنی)مستولی شدن بر( یا محکم گرفتن مشتق شده است. لغت صرع معرفی عمومی برای نشان دادن گروهی از بیماری های سیستم اعصاب مرکزی است که در مجموع به وسیله حملات متناوب حسی و حرکتی و اتونومیک یا روانی مشخص می گردند[2].
صرع یک بیماری نیست بلکه علامتی از بیماری های گوناگون است که به اشکال مختلف کلینیکی تظاهر می کند و عبارت است از اختلال مزمن عمل مغز که در اثر تخلیه های غیر طبیعی نورونهای مغزی ایجاد می شود و با علائم هتروژن، مختلط، ناگهانی و زود گذر و عودکننده همراه است که معمولاً سطح هوشیاری را نیز دچار اختلال می کند[5].
1-1-3 اپیدمیولوژی6 :
صرع بعد از سکته مغزی شایعترین بیماری عصبی است. و در حدود 1% از مردم دنیا دچار صرع هستند. مطالعات مختلف شیوع صرع را 5 تا 8 نفر در 1000 نفر یا 25/1 در دو میلیون نفر گزارش کرده اند [5].
بر اساس مطالعات اپیدمیولوژی در ایالات متحده حدود 3% تمام افراد 80 ساله به صرع مبتلا می باشند. بالاترین موارد در افراد جوان و افراد مسن دیده می شود. از بسیاری جهات حملات نشان دهنده گروهی ازبیماری های عصبی هستند که در آنها علایم حسی و یا تظاهرات حرکتی مثبت و منفی مختلف دیده می شود. نمونه های علایم مثبت که می توانند در طول یک حمله ایجاد شوند شامل دیدن نورهای شدید و یا داشتن تیک در دست است. نشانه های منفی شامل آهسته شدن کارکرد های معمول مغز است که شامل سرکوب هشیاری و یا حتی نابینایی یا فلج گذرا است. این نشانه ها از مهمترین ویژگی های عمومی حملات اند. علایم صرع به منطقه و مقدار بافت مغزی متاثر بستگی دارد. در نهایت تظاهرات حملات صرعی تاحدی از درگیر شدن بافت های نرمال با قابلیت تحریک نرمال ناشی می شود[4].
1-1-4 اتیولوژی صرع7:
اختلالات نورولوژیک اولیه، یک اختلال متابولیک زمینه ای یا بیماری سیستمیک می تواند منجر به تشنج شود در ذیل مواردی از عوامل ایجاد تشنج ذکر شده است[6-7-8].
1-1-4-1 علل قبل از زايمان :
صدمات و ضربه هاي قبل از زايمان يا در حين زايمان ناشي از كمبود اكسيژن رساني به مغز كه در واقع اين علت نسبتاً شايع تشنج ها در دوره نوزادي و كودكي است.
1-1-4-2 ضربه هاي مغزي :
ضربه هاي مغزي ١٠ الي ١٥ درصد علل حملات صرع را تشكيل ميدهند كه شامل مجموع صدماتي است كه بر اثر ضربه به مغز وارد مي آيند مانند; تصادفات اتومبيل، سقوط از بلندي و…….. تشنج ناشي از ضربه هاي مغزي ممكن است با فاصله كوتاهي از ضربه مغزي و يا سالها پس از آن اتفاق بيفتد. نكته مهم اين است كه هر قدر مدت زمان بيهوشي ناشي از ضربه مغزي طولاني تر باشد، شانس وقوع تشنج نيز بيشتر است.
1-1-4-3 بيماريها و علل عفوني :
صرع ممكن است ، به علت انواع عفونت هاي مغزي يا آنسفاليتهاي8مغزي مننژيت9و يا بيماريهاي عروق مغزي (كه از علل شايع ايجاد كننده صرع هم هستند) و يا بيماريهاي مانند لوپوس10كه ١٥ در صد منجر به صرع ميشوند و يا گرفتار شدن مغز توسط تومورهاي سرطاني مناطق ديگر بدن اتفاق بیافتد. عفونتها و ضربه هاي مغزي از علل شايع صرع هستند. تومورهاي مغزي تقريباً در٣٥ درصد موارد موجب تشنج مي شوند، ولي تومورهاي مغزي بطور كلي تقريباً ١٥ درصد علل تشنج ها را موجب مي شوند.
1-1-4-4 علل متابوليكي:
اختلالات ميزان قند خون، بيماري كليوي، بيماري كبدي از علل مهم و شايع تشنج هستند. اين علل قابل درمان بوده و پس از آن صرع فرد نيز بهبود مي يابد. اختلالات متابوليكي ارثي نادر نيز ميتوانندموجب حملات صرع شوند. مانند “بيماري تي سا کس11“
1-1-4-5 سكته هاي مغزي:
سكته هاي مغزي، علت اوليه صرع در بيماران ٦٠ سال به بالا است و تنها ٤ الي ٥ درصد اين بيماران هستند كه دچار صرعهاي مزمن ميشوند و در اينجا هم مانند آنچه در رابطه با ضربه هاي مغزي و صرع گفته شد، هر چه وقوع صرع نزديكتر به حمله مغزي باشد، شانس ماندگار شدن آن كمتر است.
1-1-4-6 صرع و ژنتیك: 
اختلالات ژنتیکی مشخص، مسئول تنها حدود ١% موارد بیماران مبتلا به صرع می باشد[5]. در دو قلوهای یکسان، احتمال ابتلای همزمان هر دو به صرع ، بیشتر از دو قلوهای غیر یکسان می باشد. تا سن ٢٥ سالگی، حدود ٩% فرزندان مادران مبتلا به صرع و ٤/٢% فرزندان پدران مبتلا به صرع، احتمال ابتلا به صرع را دارند]9.[ علت ریسک بالاتر ابتلای کودکان زنان مبتلا به صرع مشخص نیست. بعضی انواع صرع، بیشتراز بقیه توسط ارث انتقال می یابند. برای مثال فرزندان والدین مبتلا به صرع ابسانس12(صرع پنهان)، ریسک بالاتری برای ابتلا به صرع دارند]9.[
1-1-5 تشخیص بیماری:
برای تشخیص بیماری معمولاً از تاریخچه ای که بیمار یا همراهان با توصیف حملات بیماری به پزشک میدهند، در کنار انجام یک آزمایش« الکتروانسفالوگرام» استفاده می گردد در نوار مغز چندین الکترود در مکانهای مختلف سر بیمار قرار داده شده و فعالیت الکتریکی مغز در آن نواحی اندازه گیری می شود[4]. شکل منحنی های الکتروانسفالوگرام در حین حملات صرعی13 تغییرات قابل توجهی می کند. از این گذشته در فواصل بین حملات نیز منحنی ها ویژگی هایی را نشان می دهند و در برخی از موارد می توان به کمک این ویژگی ها به وجود صرع نزد بیماران پی برد.
علت بوجود آمدن این امواج، تخلیه های ناگهانی و غیرطبیعی گروهی از نورونهای مغزی می باشد. این دشارژها از گروهی از نورونها که تحت عنوان کانون حمله شناخته می شوند به گروه های دیگر انتشار پیدا می کند و باعث تحریک نورونهای جدید گردیده و در قسمتی از بدن و یا در تمام بدن ایجاد حرکات تشنجی می نماید [5-4]. کانون حمله مجموعه کوچکی از نورون هایند که باعث تهییج می شوند. این تهییج می تواند از تغییر در ویژگی های سلولی و ارتباطات سیناپسی حتی به واسطه زخم ها، لخته ها و تومور ها ناشی شوند[1]. یانگ و تونیس14 علت بوجود آمدن و انتشار این امواج را اختلال در مهار کننده ی مغز می دانند که بطور طبیعی عمل این مهارکننده ها باعث عدم انتشار این دشارژها می شود.در صورت اختلال در مهار به تدریج به امواج نوک تیز، آهسته تر و بزرگتر در سراسر دو نیمکره تبدیل می شوند[4-5].
1-1-6 درمان صرع:
بطور کلی صرع با داروهای ضد صرع کنترل می شود. بعضی از بیماران با یک یا چند دارو کنترل می شوند. بیشترین داروهای مورد استفاده در درمان بیماری صرع عبارتند از: فنی توئین، کاربامازپین، فنو باربیتال، پریمیدون، والپوریک اسید، کلونازپام ، و اتوسوکسامید
جراحی که یکی دیگر از راههای درمان صرع است، زمانی مورد استفاده قرار می گیرد که بیماری توسط دارو صرع کنترل نشود)صرع غیر قابل مهار) و یا اینکه عوارض درمان داروئی زیاد بوده و ادامه درمان به این علت ممکن نباشد. مطالعات اولیه که توسط پن فیلد در مونترال صورت گرفت این نتیجه را در پی داشت که حذف لوب های تمپرال15 در بیماران مبتلا به تشنج ناقص که منشا تشنج آنها هیپوکامپ است، می تواند باعث کاهش صرع و یا درمان آن شود[1].
مؤثرترین جراحی در درمان صرع وقتی انجام می گیرد که پزشک بتواند کاملاً نقطه درگیر در مغز را پیدا کرده و بداند در کدام قسمت مغز اختلال ایجاد شده است و آن ضایعه ( که مثلاً می تواند یک تومور باشد) را بدون آسیب زیاد به بافت نرمال اطراف آن بیرون آورد. در صرعهایی که شدید بوده و فعالیت الکتریکی غیرطبیعی در بیشتر نقاط مغز گسترده است. از عمل جراحی برداشتن یک نیمکره مغز16 انجام می شود که بیشتر در نوزادان و کودکان با مشکلات و اختلالات مغزی از هنگام تولد یا بفاصله کمی پس از تولد درگیر آن بوده اند، صورت می گیرد. گاهی اوقات نیز برای کنترل صرع، رابط بین دو نیم کره مغزی را جراحی کرده و برمی دارند17. البته ابتدا 3/2از فیبرهای عصبی رابط بین دو نیمکره را نابود کرده و 3/1 آنرا باقی می گذارند ولی اگر این روش جواب نداد، 3/1 باقیمانده را نیز باقیمانده را نیز برمی دارند.
امروزه روشهای دیگری نیز ممکن است برای کنترل صرع استفاده شود. از جمله استفاده از یک دستگاه کوچک که در طرف بالا و چپ قفسه سینه کار گذاشته می شود و باعث « تحریک عصب واگ18»می شود. عصب واگ که عصب دهم مغزی است باعث کنترل تنفس، ضربان قلب، بلع، صحبت کردن، هضم غذا و چندین کار دیگر می شود. این دستگاه بطور دوره ای این عصب را تحریک می کند و نشان داده شده که در پیشگیری و یا حداقل کوتاه کردن دوره تشنج بعضی افراد مؤثر است. سایر روشها نیز ممکن است حداقل بطور نسبی باعث کنترل صرع شوند از جمله، تن آرامی19 ، طب سوزنی، طب فشاری و یا تغییر در رژیم غذائی است.
1-1-7 فیزیوپاتولوژی صرع
حملات تشنجی صرع را میتوان در مغز انسان (یا مهره داران) با انوع مختلفی از محرکهای الکتریکی و شیمیایی ایجاد کرد. از سهولت و سرعت ایجاد این حملات تشنجی و ماهیت کلیشه ای آنها می توان دریافت که در آناتومی و فیزیولوژی مغز طبیعی و به خصوص قشر مغز، مکانیسمی وجود دارد. بنابراین انواع گوناگونی از اختلالات متابولیک و ضایعات آناتومیک مغز ممکن است باعث حملات تشنجی شوند و بالعکس هیچ ضایعه اختصاصی در مغز افرادصرعی یافت نشود.
مشخصه اصلی تغییر وضعیت فیزیولوژیک در صرع عبارت از تخلیه الکتریکی همزمان، ریتمیک و مکرر بسیاری از نورون های یک ناحیه محدود از مغزاست. بازتاب این تخلیه الکتریکی همزمان را می توان در EEG مشاهده نمود. EEG فعالیت الکتریکی تولید شده توسط پتانسیل های سیناپسی نرون های لایه های سطحی موجود در یک منطقه محدود از مغز را ثبت می کند. به طور طبیعی، ثبت EEG در زمان فعالیت ذهنی وجود امواج غیر همزمان را نشان می دهد ولی هنگام استراحت فکری ( یعنی امواج آلفا ضمن استراحت با چشمان بسته )یا در مراحل مختلف خواب این امواج نسبتاً همزمان می شوند. در کانون صرعی، نورونهای منطقه کوچکی از قشر برای مدت کوتاهی ( 50 تا 100 میلی ثانیه ) به صورت همزمان فعال شده و امواج بزرگتر و تیزتری ( تخلیه های الکتریکی نیزه ای ) را در EEG به وجود می آورند. این امواج نیزه ای توسط موج های آهسته20 دنبال می شود. اگر تخلیه الکتریکی همزمان نورون ها بطور مکرر طی چند ثانیه روی دهند، حمله تشنجی کانونی روی می دهد و اگر این تخلیه در تمام مغز منتشر شده و به مدت چند ثانیه یا چند دقیقه طول بکشد، حمله تشنجی کانونی مرکب یا عمومی روی خواهد داد، و EEG می تواند بنا بر نواحی گرفتار مغز و چگونگی انتقال تخلیه ها از کانون های اولیه به قشر سطحی، نماهای متفاوتی را نشان دهد. طی حملات تشنجی EEG ممکن است فعالیت سریع با ولتاژ پایین یا تخلیه الکتریکی نیزه ای با ولتاژ بالا و یا مجموعه ای از تخلیه نیزه ای و موج را در سراسر هردو نیمکره مغز نشان دهد.
همزمان با تخلیه الکتریکی نیزه ای در فواصل بین حملات، نورون های کانون صرعی دپلاریزاسیون شدید غشایی پیدا می کنند که با تولید پتانسیل عمل همراه است بعد از آن، نورون ها هیپرپلاریزه می شوند و چند ثانیه خاموش باقی می مانند. نورون های موجود در اطراف کانون تخلیه های الکتریکی نیز مهار می شوند. بنابراین به نظر می رسد که تخلیه های الکتریکی صرعی به وسیله حلقه مهاری اطراف کانون و مهار تأخیری خفیف درون کانون، به یک ناحیه از قشر مغز محدود می شود. زمانی که تخلیه الکتریکی منفرد کانون صرعی به یک حمله تشنجی تبدیل می شود، مهار بعد از دپلاریزاسیون21 از بین می رود و در عوض پتانسیل دپلاریزان ظاهر می شود. سپس نورون های نواحی مجاور و نواحی دور دستی که از طریق راههای عصبی به کانون صرعی مرتبط هستند، فعال شده و در پیدایش حمله تشنجی شرکت می کنند. مدارهای قشری موضعی، راههای ارتباطی طویل و مسیرهای زیر قشری همگی در انتشار تخلیه های الکتریکی نقش دارند. بنابراین حمله تشنجی کانونی می تواند در یک منطقه موضعی شود و یا در سراسر مغز به صورت عمومی گسترش یابد. به نظر می رسد که راههای تالاموکورتیکال (تالاموسی – قشری )با انشعابات گسترده ای که دارند، مسئول عمومی شدن سریع برخی از انواع
صرع هستند[11].
در طی تخلیه الکتریکی صرعی، تغییرات متابولیکی مختلفی در داخل مغز روی می دهد که ممکن است به پیدایش کانون صرعی، تبدیل آن به حملات تشنجی و یا اختلالات عملکردی بعد از حمله کمک نماید. در طی ایجاد تخلیه الکتریکی، غلظت پتاسیم خارج سلولی افزایش و غلظت کلسیم آن کاهش می یابد. هر دوی این تغییرات اثرات شدیدی بر تحریک پذیری نورونی و آزاد شدن نوروترانسمیترها و متابولیسم نرونی دارند. برخی از این مواد می توانند اثرات دراز مدتی بر نورون های مرکزی داشته و توجیهی برای پدیده های طولانی پس از حمله باشند. علاوه بر اثرات یونی، حمله تشنجی باعث افزایش جریان خون مغزی در نواحی درگیر اولیه، افزایش گلوکز و تغییراتی در متابولیسم اکسیداتیو و PH موضعی شوند. ممکن است که این تغییرات منحصراً نتیجه حملات تشنجی نباشند بلکه در حقیقت به پیدایش حملات تشنجی کمک نماید و دستکاری این عوامل شاید وسیله مؤثری در کنترل حملات باشد[11].
1-1-8 طبقه بندی بین المللی صرع:[10]
1-1-8-1 اجزاء یک تشنج :
به مدت زمانی که طی آن حمله تشنجی اتفاق می افتد دوره ایکتال22 گفته میشود .
اورا23یا پیش آگهی اولین قسمت تشنج است که تشخیص داده می شود و تنها قسمتی است که توسط بیمار بخاطر آورده شده و ممکن است بعنوان یک علامت آگاه کننده عمل کند[10].
اورا معمولا شامل احساس غیر طبیعی از قبیل احساس ترس، احساس بالا رفتن در شکم، و یا حتی عطر و بوی خاص است. اورا به علت فعالیت الکتریکی منشا گرفته از مرکز تشنج است و به این ترتیب نشان دهنده اولین تظاهرات تشنج موضعی است.
به زمان بلافاصله بعد از یک تشنج که قبل از بازگشت بیمار به عملکرد عصبی طبیعی است دوره پس از حمله ای24گفته می شود. وفاصله زمانی بین تشنج ها را نیز دوره بین حمله ای25 می باشد [1].
1-1-8-2 طبقه بندی بین المللی تشنجات صرعی.
تشنج ها ابتدا به دو دسته بزرگ تقسیم می شوند: [1]
1-1-8-2-1 تشنج های موضعی26 : عبارت از تشنجاتی است که از یک ناحیه نسبتاً کوچک (کانون حمله) در مغز شروع می شود. و به سه گروه زیر تقسیم می گردد.
الف: تشنجات موضعی ساده27 (بدون تغییر هوشیاری و با علائم حرکتی، حسی، ارادی یا فیزیولوژیکی).
یک کانون تشنج یا رسیدن موج تشنجی در قشر حرکتی اولیه، ممکن است باعث انقباضات پراکنده عضلات انگشت یا پرش اندام شود.
ب: تشنجات موضعی پیچیده28 (با تغییر هوشیاری)
مرکز تشنج اغلب در سیستم لیمبیک می باشد وبا رفتارهای غیر معمول ویا تغییر هوشیاری همراه است.
پ: تشنجات موضعی پیچیده قابل تبدیل به تشنجات عمومی ثانویه29 (با تغییر هوشیاری).
هنگامی که یک تشنج موضعی از طریق مسیرهای فیبرهای مختلف گسترش یافته و به مناطق دیگر شامل همان نیمکره و یا از طریق جسم پینه ای به نیمکره مقابل می رسدتبدیل به تشنج عمومی خواهد شد.
بدلیل عمومی شدن پس از انتشار، به این نوع تشنج “عمومی ثانویه” گفته می شود ودر این مرحله، بیمار به طور کلی هوشیاری اش را از دست می دهد[1].
1-1-8-2-2 تشنج های عمومی یا فراگیر30 : که عبارت از حمـــــلاتی است که بصورت دو طرفه
متقارن بوده و شروع موضعی ندارد. حملات فراگیر که خود می تواند تشنجی و غیر تشنجی باشد
به گروههای زیر تقسیم می شوند.[10]
پنهان(ابسانس)
میوکلونیک(حرکات تند و سریع انقباضی)
آتونیک( از دست دادن انقباض عضلانی و افتادن)
تونیک(گسترش سختی عضلات همه اندام)
کلونیک( پرش ها در تمام اندام)
تونیک- کلونیک (گراند مال)

نمونه ای از حمله عمومی، تشنج پنهان است که درکودکان دیده می شود. این حمله به طور ناگهانی شروع، معمولا کمتر از 10 ثانیه طول کشیده وبا توقف همه فعالیت های حرکتی و در نتیجه با از دست دادن هوشیاری همراه است. بر خلاف حملات موضعی، هیچ اورا یا دوره پس از حمله ای در آن وجود ندارد. بیمار ممکن است علائم خفیف حرکتی از قبیل چشمک زدن را از خود نشان دهد، اما سقوط نمی کند و فاقد حرکات تونیک- کلونیک می باشند. تشنجات ابسانس واقعی ویژگی های الکتریکی متمایز زیادی روی EEGدارد.
حملات عمومی ِدیگر تنها می تواند ازحملات حرکتی (میوکلونیک، کلونیک، یا تونیک)و یا از دست دادن ناگهانی انقباضات عضلات(آتونیک) تشکیل شده باشد. با این حال، حملات عمومی تونیک_کلونیک31(گراند مال)شایع ترین است. این حملات عمومی تشنجی همواره به طور ناگهانی شروع می شوند، اغلب با خرخر یا گریه و انقباض تونیک دیافراگم و قفسه سینه ایجاد بازدم اجباری می کند. در طی فاز تونیک بیمار ممکن است محکم به زمین با فک بسته سقوط کند، کنترل مثانه و یا روده را از دست دهد و کبود می شود. فاز تونیک به طور معمول حدود 30 ثانیه طول می کشد و در هنگام تحول به کلونیک و پرش اندام حدود زمانی معادل 1-2 دقیقه بطول می انجامد. پس از این مرحله ی فعال از حمله ی عمومی تونیک- کلونیک، مرحله ی پس از حمله ای شروع می گردد که طی آن بیمار خواب آلود بوده و ممکن است از سردرد و درد عضلات شکایت کند. از نظر بالینی، به سختی می توان حملات عمومی تونیک-کلونیک اولیه را از حملات عمومی تونیک-کلونیک ثانویه با اورا مختصر تشخیص داد[1].
Seizure Classfication

1-1-9 صرع لوب گیجگاهی32
یکی از انواع صرع که از شیوع نسبتاً بالائی برخوردار است صرع لوب گیجگاهی می باشد. این نوع صرع از نوع موضعی است که از این پس به اختصار تحت عنوان MTlE ذکر خواهد شد. امروزه بخوبی مشخص شده است که تخلیه های تشنجی در بیماران مبتلا به صرع لوب گیجگاهی از ساختارهای میانی دستگاه لیمبیک33 نظیر قشر بویائی34، آمیگدال35 و هیپوکامپ آغاز می شود.
1-1-10 نقش نئوکورتکس در مکانیسم های صرع زایی
خصوصیات نئوکورتکس از جمله پاسخ های الکتروفیزیولوژیکی زیر آستانه ای که قابلیت تخلیه های مکرر و شلیکی نرونهای موجود در آن را ایجاد می کند، از جمله ویژگی هایی هستند که این بخش از ساختمان مغز را در مکانیسم های بروز صرع مطرح ساخته اند. خصوصیات فوق ناشی از جریانات سدیمی سریع و پایدار و همچنین جریانات متعدد پتاسیمی از جمله جریان پتاسیمی حساس به موسکارین می باشد[12]. بررسی های گوناگون نشان می دهند که تحریک کانونی خارج سلولی در سلولهای نئوکورتکس انسان معمولاً موجب ایجاد واقعه سیناپسی دپلاریزه کننده کوتاه مدت می شود[13]. که در واقع موجب پتانسیل پس سیناپسی تحریکی (EPSP )36 در سلول پس سیناپسی خواهد شد.
پتانسیل پس سیناپسی مذکور احتمالاً توسط فعال شدن گیرنده های گلوتاماترژیک غیر NMDA37 تولید می شود. متعاقب پتانسیل پس سیناپسی تحریکی حاصل از تحریکات خارج سلولی، یک پتانسیل پس سیناپسی مهاری (IPSP )38 هیپرپلاریزه کننده نیز بوجود می آید [11]. بررسی الکتروفیزیولوژیکی نرونهای واقع در بخش هایی از نئوکورتکس که مجاورت ضایعات مولد صرع قرار دارند، نشان داده است که در نرونهای مذکور به دنبال ایجاد پتانسیل های پس سیناپسی تحریکی طولانی، هیچگونه پتانسیل پس سیناپسی مهاری بوجود نمی آید[14-15]. در واقع عدم بروز پتانسیل های پس سیناپسی مهاری از جمله مکانیسم هایی است که در زمینه نقش صرع زایی نئوکورتکس مورد توجه قرار می گیرند. به بیان دیگر گیرنده های 39GABA در القاء پتانسل پس سیناپسی مهاری ناشی از تحریکات کانونی خارج سلولی نقش دارند که این القاء در ممانعت از ایجاد صرع اهمیت زیادی دارد[10].
وجود پتانسیل های مهاری خودبخودی GABA اول بار در لایه های فوق دانه دار40 موجود در نئوکورتکس مشاهده گردید. پتانسیلهای مهاری مذکور به طور همزمان صادر می شوند به نحوی که قادرند در وسعت قابل توجهی از قشر مغز ایجاد شده و انتشار یابند. پتانسیلهای مهاری خود بخودی در بافت نئوکورتکس حیوانات به وجود نمی آیند]12].
ایجاد پتانسیلهای فوق الذکر در اثر افزایش جریان یونهای کلر به درون سلول است. پتانسیلهای مهاری خود بخودی می توانند متعاقب تخلیه های تحریکی نرونها ایجاد شوند. استفاده از بیکوکولین41 به عنوان یک داروی مولد صرع معمولاً از وقوع پتانسیلهای مهاری خودبخودی42 جلوگیری بعمل می آورد[16].
به نظر می رسد در افراد مبتلا به صرع بروز پتانسیلهای مهاری خود بخودی در مقایسه با افراد طبیعی کمتر است که این موضوع از جمله مکانیسم های مطرح در زمینه صرع زائی است[17]. نتایج حاصل از یک پژوهش نشان داده که القاء صرع مزمن در موشهای صحرائی توسط پیلوکارپین43 نتیجه ممانعت از ایجاد و گسترش پتانسیلهای مهاری خود بخودی در نئوکورتکس بوده است.به نظر می رسد که نئوکورتکس بیماران مصروع از مقاومتی تورثی نسبت به گسترش پتانسیلهای مهاری خودبخودی برخوردار است.
1-1-11 نقش صرع زائی نواحی لیمبیک
در جریان اختلالات تشنجی ساختمانهای لیمبیکی نظیر هیپوکامپ و آمیگدال نقش دارند[17]. در واقع ساختمانهای مذکور منشاء حملات صرعی در این نوع اختلال می باشند. بررسی های هیستوپاتولوژیکی شکنج دندانه دار در مبتلایان به صرع لوب گیجگاهی حاکی از جوانه های آکسونی مجدداً به سلولهای مذکور و لایه مولکولی مرتبط می شوند. این موضوع موجب بروز تحریکات مجدد در شکج دندانه دار خواهد شد.جوانه های اکسونی قابل مشاهده در شکنج قابل مشاهده در شکنج دندانه دار مبتلایان به صرع لوب گیجگاهی، سبب برقراری سیناپسهای متعددی شده اند[18]. نتایج حاصل از برخی پژوهش ها نشان داده که میزان عصب زائی44 در شکنج دندانه دار بیماران صرعی با سن کمتر از دو سال، بیشتر از این میزان در افراد سالم بوده است[19].
علاوه بر تغییرات هیستو پاتولوژیکی مولد صرع، مکانیسم های دیگری از جمله تحریک پذیری شبکه های نرونی موجود در دستگاه لیمبیک نیز مورد توجه قرار گرفته اند..
قابل ذکر است که الگوهای پتانسیل عمل وجریانات یونی مربوط به هیپوکامپ انسان شباهت زیادی با پتانسیل مذکور در حیوانات دارد[20]. بر مبنای نتایج حاصل از یک پژوهش، بیان ژن سازنده گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات در سلولهای هرمی هیپوکامپ در افراد مبتلا به صرع نسبت به افراد سالم افزایش داشته است که این موضوع وابستگی گیرنده های گلوتاماتی را در مکانیسم صرع زایی نشان می دهد[21].
علاوه بر گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات، گیرنده های متابوتوپیک این میانجی عصبی نیز در مکانیسم صرع زائی مورد توجه قرار گرفته اند. فعالیت پیش سیناپسی گیرنده های متابوتروپیک اهمیت زیادی در مکانیسم های فیدبکی مهاری کنترل کننده آزاد سازی گلوتامات در هیپوکامپ دارد. بر اساس نتایج یک پژوهش مشخص گردید که کنترل انتقال سیناپسی گلوتاماترژیک در برخی از مبتلایان به صرع لوب گیجگاهی کاهش یافته و مختل می شود که این اثر ناشی از اختلال در عملکرد گیرنده های متابوتروپیک است [22]. در ارتباط با نقش ساختمانهای لیمبیک در زمینه مکانیسمهای صرع زائی، مهار با واسطه گیرنده های GABAA نیز مورد توجه قرار گرفته است. بر اساس یک تئوری کلاسیک این چنین بیان می شود که کاهش اثرات مهاری در شبکه های نرونی منجر به افزایش تحریک پذیری نرون ها و متعاقب آن بروز صرع خواهد شد[23]. مطالعات هیستو شیمیایی هیپوکامپ مبتلایان به صرع لوب گیجگاهی علاوه بر آسیب های سلولی و جوانه زدن های غیر طبیعی فیبرهای نرونی، کاهش تعداد گیرنده های GABAA و نیز زیر واحدهای سازنده این گیرنده ها را نمایان ساخته است که خصوصیات اخیر در واقع موید تئوری فوق الذکر است[24]. یکی دیگر از تغییراتی که در هیپوکامپ مبتلایان به صرع لوب گیجگاهی مشاهده گردید، کاهش تعداد نرونهای واسطه ای گاباارژیک است[25]. در جریان تحقیق مشابهی کاهش گیرنده های GABAA در هیپوکامپ موشهای صحرائی مبتلا به صرع لوب گیجگاهی نشان داده شده است[26].
یکی از تئوریهای جالب در خصوص مکانیسم های صرع زائی وابسته به GABA که در صرع لوب گیجگاهی مطرح شده است. اصطلاحاً تئوری سلول خاموش نام دارد. در این تئوری فرض بر این است که کاهش سلول های خزه ای موجب سکوت یا عدم فعالیت سلولهای سبدی گاباارژیک45 می گردد که این اثر، سبب حذف اثرات مهاری از روی سلولهای دانه دار خواهد شد[24]. البته نتایج حاصل از برخی پژوهش ها با تئوری مذکور مغایرت دارد[27].
علاوه بر گیرنده های GABA، حاملین این ترکیب نیز مکانیسم های مربوط به صرع لوب گیجگاهی مورد توجه قرار گرفته اند. بر اساس یک بررسی مشخص گردید که میزان حاملین GABA در بافت مغزی مبتلایان به صرع مذکور در مقایسه با افراد طبیعی کاهش یافته است[28].
نوروپپتید Y از جمله دیگر ترکیباتی است که در صرع نواحی لیمبیکی مورد مطالعه قرار گرفته است. بررسی های ایمونوهیستو شیمیایی و مولکولی نشان داده اند که پدیده تعدیل عصبی46 در جریان صرع فوق الذکر، دستخوش تغییر می گردد. از جمله ترکیبات موثر در این پدیده نوروپپتید Y است. این ترکیب علاوه بر اینکه در مکانیسم های مربوط به اخذ غذا نقش دارد، در عین حال میزان تحریک پذیری سلول های عصبی واسطه ای را نیز تحت تاثیر قرار می دهد. نوروپپتید Y به واسطه کاهش نفوذ کلیسم به انتهای نرونهای پیش سیناپسی، میزان انتقال سیناپسی را تقلیل می دهد که این اثر در جلوگیری از بروز تخلیه های صرعی اهمیت زیادی دارد.بر مبنای یک پژوهش مشخص گردید که آزاد سازی نوروپپتید Y، میزان تحریک پذیری راجعه ناشی از سلولهای خزه ای را در صرع لیمبیکی کاهش می دهد[29].
1-2 مدلهای ایجاد صرع تجربی در حیوانات
به علت اهمیت موضوع و غیر اخلاقی بودن کار بروی انسان، برای انجام تحقیقات بروی صرع از مدلهای حیوانی استفاده می شود. برای صرع دو نوع مدل وجود دارد، مدل حاد و مدلهای مزمن. در مدلهای حاد، برای ایجاد تشنج عمومی47 از حداکثر الکتروشوک یا انواعی از تشنج زاها و شوک انسولین و تروما استفاده می کنند و برای تشنج لوکالیزه از تحریک های نقطه ای الکتریکی و تزریق نقطه ای تشنج زاهایی مثل پنی سیلین و استریکنین استفاده می کنند. در مدل های مزمن نورولوژیست ها در مورد مکانیسم صرع تحقیق می کنند و شامل تخریب بوسیله فریز کردن، برداشتن تکه ای از کورتکس و کیندلینگ و …
1-2-1 کیندلینگ 48:
پدیده کیندلینگ اولین بار توسط Goddard در سال



قیمت: تومان

دسته بندی : پایان نامه

پاسخ دهید